转移性结直肠癌，这种联合方案更有效!| 胃肠食管肿瘤资讯

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胃肠食管肿瘤资讯第25期~

本期提要

1. 接受过胃切除术的转移性胃癌患者：曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效；

2. RAS野生型转移性结直肠癌：帕尼单抗联合mFOLFOXIRI方案有效；

3. 直肠癌：在术前放化疗和手术后，基于奥沙利铂辅助化疗改善无病生存。

01 接受过胃切除术的转移性胃癌患者：

曲氟尿苷替匹嘧啶安全有效

先前的研究表明，对于经治的转移性胃癌或胃食管连接部癌（mGC/GEJC）患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（Trifluridine / tipiracil，FTD/TPI）治疗有明显的临床获益。

在mGC/GEJC患者中，近半数接受过胃切除术。与未进行胃切除术的患者相比，接受过胃切除术患者对治疗的耐受性较差。那么，对于先前接受过胃切除术的mGC/GEJC）患者，FTD/TPI是否安全有效？

3期、随机、安慰剂对照的临床试验TAGS（TAS-102 Gastric Study）的亚组分析显示，对于经治mGC/GEJC患者，无论先前是否接受过胃切除术，FTD/TPI治疗均可耐受，且有疗效获益^[1]。研究结果近日发表于《JAMA Oncology》。

■研究细节

TAGS研究在欧洲、亚洲和北美的17个国家/地区的110家学术医院开展，纳入先前接受过至少2种化疗方案的mGC/GEJC患者，按2：1比例随机给予口服FTD/TPI （35 mg/m²，2次/日）或安慰剂（2次/日）联合最佳支持治疗（第1至5天，第8至12天），每28天为一个治疗周期。主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、安全性和耐受性。

该项预先计划的亚组分析主要在接受或未接受胃切除术的患者中，评估FTD/TPI与安慰剂的疗效和安全性。

结果显示，在纳入的507例患者（72.8%为男性，平均年龄为62.5岁）中，221例（43.6%）接受了胃切除术（147例接受FTD / TPI，74例接受安慰剂），286例（56.4%）未接受胃切除术（190例接受FTD / TPI，96例接受安慰剂）。

与先前报道一样，在总体患者人群中，与安慰剂相比，FTD/TPI显著改善了OS和PFS。OS亚组分析显示，不管是接受过胃切除术亚组，还是未接受胃切除术亚组，FTD/TPI疗效均优于安慰剂（图1）。

图1 曾或未接受胃切除术的患者的总生存亚组分析

在接受过胃切除术亚组，FTD/TPI组与安慰剂组的OS风险比（HR）为 0.57，PFS HR为 0.48。在未接受胃切除术亚组，FTD/TPI组与安慰剂组的OS HR为0.80，PFS HR为0.65（图2）。这表明，FTD/TPI治疗可改善OS和PFS，且与接受胃切除术与否无关。

图2 曾或未接受胃切除术的患者的总生存和无进展生存情况

表1 曾或未接受胃切除术的患者的不良事件发生情况

在接受FTD/TPI治疗的患者中，接受过胃切除术亚组（122/145例）与未接受胃切除术亚组的任何原因所致3级或以上不良事件发生率相似（84.1% vs 76.3%，表1），但是前者的血液学不良事件发生率较高。两组分别有64.8%和53.2%患者因不良事件调整剂量，10.3%和14.7%患者因不良事件而停止治疗。

此外，两组之间的FTD/TPI治疗暴露强度相似，均可耐受。

02 RAS野生型转移性结直肠癌：

帕尼单抗联合mFOLFOXIRI方案有效

2期VOLFI研究（AIO KRK0109）显示，对于RAS野生型转移性结直肠癌患者，帕尼单抗联合改良FOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶/亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂，mFOLFOXIRI）可改善客观缓解率（ORR）和转移瘤二次切除率^[2]。研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

研究者表示，未来应开展研究以确定mFOLFOXIRI联合帕尼单抗是否可延长患者的生存期。

■研究细节

该项随机、对照、开放标签的2期临床试验，纳入未经治疗的RAS野生型转移性结直肠癌患者，评估mFOLFOXIRI联合帕尼单抗（试验组）与FOLFOXIRI（对照组）治疗的疗效和安全性。

主要终点是当地研究者根据RECIST（1.1版）标准评估的ORR。比较试验组ORR与基于历史数据的估计ORR，其由对照组进行验证。单用FOLFOXIRI对照组的缓解率假定为60%。如果试验组的ORR≥75%，则认为该疗法有治疗活性。次要终点包括二次切除率、毒性、PFS和OS。

初步疗效分析显示，共有96例可评估患者，其中试验组63例，对照组33例。试验组的ORR超过了75%，并且显著高于对照组（87.3% vs 60.6%，OR 4.469，P=0.004）。两组患者的PFS相似，但试验组的OS有明显获益趋势（死亡风险比：0.67，P=0.12，图3和图4）。

此外，试验组的转移瘤二次切除率为33.3%，对照组为12.1%（P=0.02）。

图3 亚组疗效分析（A客观缓解率；B无进展生存；C总生存）

图4 意向治疗人群的（A）无进展生存和（B）总生存分析Kaplan-Meier曲线

03 直肠癌：在术前放化疗和手术后，

基于奥沙利铂辅助化疗改善无病生存

ADORE试验是一项在接受基于氟嘧啶的术前放化疗（CRT）和全直肠系膜切除术（TME）术后病理分期为Ⅱ（ypT3-4N0）或Ⅲ（ypTanyN1-2）直肠癌患者中开展的多中心、随机试验。

ADORE试验的长期结果显示，对于接受术前CRT+ TME、术后病理分期为Ⅱ和Ⅲ期的直肠癌患者，FOLFOX辅助治疗可改善期无病生存（DFS）。在接受术前CRT和TME的患者中，可基于术后病理分期考虑使用FOLFOX辅助治疗^[3]。

研究结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。

■研究细节

对于术前CRT后接受手术的直肠癌患者，术后病理分期是最重要的预后因素之一。术后病理分期为Ⅱ和Ⅲ期的直肠癌患者预后比0和Ⅰ期患者差。目前，尚无明确证据表明奥沙利铂联合氟嘧啶对术前CRT后手术的直肠癌患者的疗效，特别是对于术后病理分期为Ⅱ和Ⅲ期的患者。

ADORE试验旨在接受术前CRT+TME的直肠癌患者中，评估基于奥沙利铂方案辅助化疗的作用。研究中，患者按1：1比例随机接受FL方案（氟尿嘧啶380 mg/m²和亚叶酸20 mg/m²）或FOLFOX方案（奥沙利铂85 mg/m²，亚叶酸200 mg/m²和氟尿嘧啶推注400 mg/m²d1、氟尿嘧啶输注2400 mg/m²持续46小时）辅助化疗。

分层因素包括术后病理分期和参与中心。主要终点是DFS。

结果显示，从2008年11月至2012年6月，共招募321例患者。意向治疗分析显示，FOLFOX组的6年DFS率显著高于FL组（68.2% vs 56.8%，分层的风险比为0.63，P=0.018，图5）。DFS的亚组分析显示，对于术后病理分期Ⅲ期、ypN1b、ypN2、组织学分级为高级、最小程度的肿瘤消退且无淋巴管或神经周围浸润的患者，FOLFOX优于FL。

图5 （A）意向性治疗人群（B）术后病理分期Ⅲ期患者（c）术后病理分期Ⅱ期患者的无病生存情况

FOLFOX组的6年OS率为78.1%，而FL组为76.4%，组间无显著差异（HR 0.73，P=0.21，图6）。OS的亚组分析显示，对于ypN2、最小程度肿瘤消退的患者，FOLFOX优于FL。

图6 （A）意向性治疗人群（B）术后病理分期Ⅲ期患者（c）术后病理分期Ⅱ期患者的总生存情况

参考文献

[1]Ilson DH, Tabernero J, Prokharau A, et al. Efficacy and Safety of Trifluridine/Tipiracil Treatment in Patients With Metastatic Gastric Cancer Who Had Undergone Gastrectomy: Subgroup Analyses of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2019 Oct 10[Epub ahead of print]

[2]Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109)[J]. J Clin Oncol. 2019 Oct 14[Epub ahead of print]

[3]Hong YS, Kim SY, Lee JS, et al. Oxaliplatin-Based Adjuvant Chemotherapy for Rectal Cancer After Preoperative Chemoradiotherapy (ADORE): Long-Term Results of a Randomized Controlled Trial[J]. J Clin Oncol. 2019 Oct 8[Epub ahead of print]

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：辛迪

责任编辑：Sharon

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